Nếu như sự cạnh tranh của các loại thuốc generic thông thường đã là đại dương đỏ thì các loại thuốc tiêm tác dụng kéo dài có những ưu điểm lâm sàng độc đáo, rào cản kỹ thuật cao và giá trị gia tăng cao có thể giúp các doanh nghiệp tránh được sự cạnh tranh đồng nhất ở mức độ lớn, nhưng cũng vì khó khăn trong quá trình nghiên cứu, phát triển và công nghiệp hóa nên số lượng các công ty trong nước và quốc tế chưa có sự bùng nổ, con đường thuốc tiêm tác dụng kéo dài vẫn đang tiếp tục.
01 Được sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng
Là một công thức phức tạp, tác dụng kéo dàithuốc tiêmlà một nhóm các chế phẩm giải phóng kéo dài tác dụng kéo dài trong đó một lượng thuốc đủ được tiêm vào cơ thể và giải phóng chậm để thuốc có thể tiếp tục tạo ra tác dụng điều trị. So với các dạng bào chế truyền thống, thuốc tiêm tác dụng kéo dài làm giảm sự dao động nồng độ thuốc và đạt được sự giải phóng thuốc trơn tru, đồng thời cải thiện sự tuân thủ của bệnh nhân bằng cách giảm tần suất dùng thuốc, khiến chúng trở nên lý tưởng để kiểm soát các tình trạng bệnh mãn tính (như tâm thần phân liệt, rượu hoặc lạm dụng thuốc phiện) đòi hỏi phải dùng liều lặp lại thường xuyên. Ngoài ra, vì thuốc tiêm tác dụng kéo dài thuộc hệ thống dùng thuốc ngoài đường tiêu hóa, chúng có thể tránh được tác dụng qua đường tiêu hóa đầu tiên, cải thiện khả dụng sinh học của thuốc và giảm các phản ứng có hại khác như độc tính với gan và thận, có triển vọng ứng dụng lâm sàng rộng rãi.
Trong số đó, thuốc tiêm tác dụng kéo dài đã được sử dụng trong lĩnh vực bệnh tâm thần trong nhiều năm và thuốc chống loạn thần tiêm bắp tác dụng kéo dài đầu tiên Fluphenazine Enanthate đã được chấp thuận vào năm 1966. Thuốc tiêm tác dụng kéo dài thuốc chống loạn thần thế hệ đầu tiên là chế phẩm gốc dầu trong đó một liều lượng thuốc thích hợp được kết hợp với chất lỏng có dầu để tạo thành dung dịch hoặc hỗn dịch tiêm có dầu và thuốc chống loạn thần được este hóa để tạo thành tiền chất, có độ hòa tan tăng đáng kể trong dầu tiêm. Sau khi thuốc hòa tan trong chất mang có dầu được tiêm vào cơ, nó sẽ tạo thành một bể chứa nhỏ tại chỗ, từ đó thuốc được giải phóng chậm.
Thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai tác dụng kéo dàitiêmhoạt động bằng cách ngăn chặn hoạt động của các chất hóa học dopamine D2 và serotonin (thụ thể 5-HT2A) so với thuốc chống loạn thần thông thường, và có tính chọn lọc hơn đối với hệ thống limbic não giữa so với hệ thống vân não, gây ra ít hội chứng tháp hơn. Thuốc chống thần kinh thế hệ thứ hai bao gồm benzodiazepin (clozapin, quetiapin, olanzapin) và benzisooxazol (như risperidone, ziprasidone), trong đó các dạng thuốc tác dụng kéo dài là risperidone microspheres, paliperidone palmitate, aripiprazole và olanzapin, tất cả đều đã có mặt trên thị trường trong nhiều năm và thậm chí không cạnh tranh với thuốc gốc trong một thời gian.
Ngoài nhiều thập kỷ ứng dụng lâm sàng rộng rãi trong lĩnh vực bệnh tâm thần, các mũi tiêm tác dụng kéo dài cũng đã đạt được những thành tựu to lớn trong lĩnh vực chống khối u, HIV và các bệnh khác, đặc biệt là Cabenuva, đã được chấp thuận trong những năm gần đây, là phác đồ tiêm hoàn chỉnh đầu tiên được FDA chấp thuận cho bệnh nhân trưởng thành bị nhiễm HIV và phác đồ được chấp thuận này được dùng một lần một tháng. Thuốc bao gồm rilpivirine và cabotegravir. Rilpivirine là chất ức chế men sao chép ngược dạng uống, không phải nucleoside. Cabotegravir là chất ức chế integrase hoạt động bằng cách ức chế sự tích hợp DNA của vi-rút vào bộ gen của các tế bào miễn dịch ở người và việc chấp thuận Cabenuva cũng đại diện cho sự khởi đầu của kỷ nguyên điều trị HIV tác dụng kéo dài, với các mũi tiêm HIV tác dụng kéo dài ba tháng và sáu tháng hiện đang được phát triển. Ngoài ra, các mũi tiêm tác dụng kéo dài đã cho thấy tiềm năng lớn trong điều trị các bệnh mãn tính như bệnh Parkinson và bệnh Alzheimer, nhưng sẽ cần thời gian để xác nhận.
02 Quy mô thị trường thuốc tiêm tác dụng kéo dài
Theo dữ liệu, thị trường thuốc tiêm tác dụng kéo dài toàn cầu dự kiến sẽ tăng trưởng từ 1,06 tỷ đô la Mỹ vào năm 2023 lên 4,62 tỷ đô la Mỹ vào năm 2035, với tốc độ tăng trưởng kép hàng năm là 13,1%. Mặc dù triển vọng thị trường tốt và sự cạnh tranh còn lâu mới vươn tới Biển Đỏ, nhưng rào cản kỹ thuật của thuốc tiêm tác dụng kéo dài rất cao và có yêu cầu cao về tá dược, công nghệ quy trình và năng lực sản xuất thương mại trong nghiên cứu dược phẩm, và rất khó để phá vỡ các bằng sáng chế ban đầu và bị bắt chước.
Khác với dạng bào chế uống, thuốc tiêm tác dụng kéo dài khó mô phỏng môi trường sinh lý trong ống nghiệm và rất khó dự đoán đặc tính hấp thu của thuốc tiêm tác dụng kéo dài trong máy giải phóng thuốc in vivo dựa trên đường cong giải phóng thuốc in vitro. Đồng thời, đối với thuốc tiêm tác dụng kéo dài có cấu trúc chế phẩm phức tạp, chẳng hạn như liposome đa nang, vi cầu, v.v., những thay đổi nhỏ trong quy trình sản xuất hoặc môi trường sản xuất có thể dẫn đến những thay đổi về cấu trúc vi mô của chế phẩm và sự phân bố vi mô của thuốc trong chế phẩm, dẫn đến sự khác biệt lớn giữa các lô; Hơn nữa, quy trình chế biến loại chế phẩm này khó có thể mở rộng tuyến tính và dây chuyền sản xuất chủ yếu là tùy chỉnh theo cá nhân. Ngoài ra, các vật liệu mang giải phóng kéo dài hiện có vẫn bị PLGA chi phối và do đặc tính phân hủy của PLGA, một số chế phẩm có đường cong giải phóng thuốc kiểu "S", tức là bao gồm giai đoạn giải phóng đột ngột, giai đoạn giải phóng chậm và giai đoạn giải phóng thuốc, điều này cũng mang lại những thách thức lớn cho việc dự đoán đặc điểm giải phóng thuốc và hấp thụ trong vivo.
Lấy ví dụ về việc chuẩn bị vi cầu, thường được sử dụngvi cầuphương pháp bào chế bao gồm nhũ tương bay hơi, tách pha, sấy phun, muối hóa, v.v., nhưng quy trình vi cầu ban đầu có những hạn chế như mất vật liệu, kiểm soát kém kích thước hạt vi cầu, hiệu quả sản xuất thấp, tỷ lệ đóng gói thấp hoặc khả năng tái tạo thấp. Hiện nay, công nghệ bào chế vi cầu tương đối mới bao gồm vi cầu tổng hợp, phương pháp chất lỏng siêu tới hạn, công nghệ nhũ tương màng, v.v., tốt hơn về tỷ lệ bào chế, hiệu quả đóng gói, khả năng lặp lại từng mẻ, độ ổn định, v.v. và giải quyết được những khó khăn trong quá trình bào chế vi cầu như thuốc nhạy nhiệt và thuốc dễ bay hơi, nhưng cần lưu ý rằng thuốc tiêm tác dụng kéo dài thường yêu cầu thiết bị sản xuất tùy chỉnh và đầu tư vào xưởng tương đối cao, công nghệ áp dụng cho các loại thuốc khác nhau là khác nhau và quá trình gỡ lỗi các thông số khác nhau rất phức tạp, do đó khó có thể hiện thực hóa khuếch đại tuyến tính công nghiệp hóa của thuốc tiêm tác dụng kéo dài ở một mức độ nhất định. Đây cũng trở thành một trong những lý do khiến nhiều công ty dược phẩm e ngại tiêm thuốc tiêm tác dụng kéo dài.
Từ những điều trên, không khó để thấy rằng thời gian phát triển dài, thiết kế nghiên cứu dược phẩm và lâm sàng phức tạp và nhu cầu sản xuất tùy chỉnh cũng khiến thuốc tiêm tác dụng kéo dài trở thành khoản đầu tư có rào cản cao, rủi ro cao và lợi nhuận cao. Mặc dù cách bố trí của các doanh nghiệp trong nước tương đối muộn, nhưng một số doanh nghiệp nổi bật do Luye, Hengrui và CSPC đại diện đã nổi lên và đạt được kết quả tuyệt vời trong việc phát triển thuốc tiêm tác dụng kéo dài. Đặc biệt, thuốc tiêm vi cầu giải phóng kéo dài risperidone do Luye phát triển đã được FDA chấp thuận vào năm ngoái, trở thành sản phẩm chế phẩm phức hợp đầu tiên từ một công ty dược phẩm tại Trung Quốc đại lục được FDA chấp thuận theo con đường 505b(2), và lĩnh vực thuốc tiêm tác dụng kéo dài vẫn là một thị trường đại dương xanh và dự kiến sẽ có nhiều công ty dược phẩm hơn nữa tham gia vào lĩnh vực này để hiện thực hóa giá trị lâm sàng và giá trị thị trường của nó.